【转自BioArt微信公众号】哺乳动物（包括人类）多数组织和器官仅具有极为有限的再生能力。例如人的大脑、脊髓、心脏或四肢的创伤性损伤会导致器官功能受损甚至完全丧失。相比之下，硬骨鱼类和蝾螈等动物在遭受此类损伤后，可通过再生实现功能的完全恢复。长期以来，领域内已尝试不同策略（例如干细胞疗法、组织工程技术、强制表达促再生基因、电刺激、以及神经元移植等）来重新激活不可再生器官的再生能力。这些研究表明，在再生能力有限的哺乳动物中重新激活再生机制具有可能性。然而，由于哺乳动物器官结构的复杂性、基因异位表达或抑制带来的副作用，以及缺乏对再生失败与基因组遗传变化之间关联的认知，目前尚未实现不可再生器官的完全再生。深入理解脊椎动物演化过程中再生能力丧失或获得的关键分子机制，将为再生医学提供新靶点。
早在2020年，王伟博士通过比较短寿非洲鳉鱼以及斑马鱼的早期再生响应过程，在领域内率先提出基于再生响应增强子的脊椎动物再生能力理论假说(详见BioArt报道：专家点评Science | 王伟等揭示高等哺乳动物再生能力丢失的机制)。然而，由于再生能力强的物种（主要是低等脊椎动物）与哺乳动物之间存在巨大的系统发育距离(phylogentic distance)，使得证实这一假说并解析哺乳动物特定器官再生失败的因果遗传变化（causal genetic changes）具有极大的挑战性。因此，寻找一个具有普遍性、易于获取且再生能力多样的哺乳动物器官将有利于探索再生能力决定的基本原理。耳廓（外耳, ear pinna）正是符合这一要求的一种哺乳动物特有的器官，约在 1.6 亿年前进化形成。耳廓的产生极大提高了哺乳动物收集周围环境中声音的效率及方向判断的准确性，对于高效躲避捕食者具有重要意义。耳廓由皮肤、软骨、肌肉、外周神经和血管等复杂组织构成，并在不同哺乳动物中表现出显著的再生能力差异。
2025年6月26日，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院王伟实验室与北京华大生命科学研究院邓子卿团队、西北农林科技大学罗军团队合作，以长文在 Science 发表了题为 Reactivation of mammalian regeneration by turning on an evolutionarily disabled genetic switch 的研究论文。该工作揭示了视黄酸信号（Retinoic acid, RA）通路关键合成酶Aldh1a2的表达强弱是决定哺乳动物耳廓再生能力有无的遗传开关。通过转基因或者药物处理方式重新打开遗传开关可以让不能再生的物种重新获得再生能力。这一重要发现为通过再生医学手段实现人体重要器官损伤后的自我修复提供了新思路、同时为解析其他重要器官再生能力丢失的分子机制提供了新的研究范式。
在现存哺乳动物中，包括鸭嘴兽在内的单孔目动物缺乏耳廓，而有袋类动物则无法再生损伤的耳廓。胎盘类动物涵盖了绝大多数哺乳动物物种，其中既有可再生物种、也有不可再生物种。兔子、非洲刺毛鼠(African spiny mice)和刷尾鼠(brush-furred mice)是可以进行耳廓再生的代表性动物。相比之下，小鼠、大鼠、沙鼠等无法再生损伤的耳廓。王伟实验室通过单细胞测序、空间转录组、及组织学技术系统地比较了小鼠和兔子的损伤响应过程，发现再生失败不是因为无法产生再生必须的芽基(blastema）、而是耳廓损伤后产生的损伤特异性成纤维细胞（wound-induced fibroblasts, WIFs）在可再生和不可再生物种中表现出显著的细胞及分子差异。通过AAV病毒介导的基因过表达筛选，作者发现核心差异基因Aldh1a2是决定再生与否的关键。损伤后高表达Aldh1a2的物种通过激活较强的视黄酸信号（比如兔子、非洲刺毛鼠）实现组织再生，而低表达Aldh1a2的动物激活较弱的视黄酸信号（比如小鼠、大鼠）只能完成伤口愈合。作者进一步揭示小鼠及大鼠中多个Aldh1a2关联的增强子活性的丧失是导致Aldh1a2表达不足的主要分子机制。视黄酸信号通路活性的不足直接改变了损伤后WIFs的微环境，进而导致形态发生（morphogenesis）过程受到抑制。在小鼠中重新激活 RA 信号可诱导WIFs进入再生响应、进而实现完全的组织再生。
北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院王伟研究员，北京华大生命科学研究院邓子卿研究员和西北农林科技大学罗军教授为论文的共同通讯作者。王伟实验室的博士研究生林炜锋、贾小慧、北京华大生命科学研究院石小峰副研究员、西北农林科技大学赫秋亚副教授和北京华大生命科学研究院张盼玉助理研究员为论文的共同第一作者。北京生命科学研究所遗传筛选中心、核酸测序中心以及影像中心对本研究提供了重要帮助。王伟实验室以小鼠及短寿非洲鳉鱼（short-lived African killifish）为主要模型，利用遗传学手段重点解析器官再生能力的分子调控机制。
【校友信息】王伟，我院2006级本科生，2009级遗传学硕士研究生，现为北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院研究员
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp0176